Super Mutant軍の壊滅後、Brotherhood of Steelの遠征隊は組織の勢力拡大と高度な技術の回収を目的として、荒廃したアメリカ東部へ向かいます。しかし予期せぬ災害によって生き残った隊員たちは中西部に取り残され、そこで新たな支部を設立し、荒野の住民を仲間として迎え入れます。新たに分隊長となったあなたは、略奪者やミュータント、ロボットなどの危険な敵と戦いながら、孤立した集落との同盟を築いていきます。やがて生き延びるための戦いは、Calculatorと呼ばれる知性を持つ機械軍団との全面対決へと発展します。あなたの戦術的判断、指揮能力、そして戦場での決断が、中西部のBrotherhood of Steelと人類の未来を左右することになります。