Após a destruição do exército dos Super Mutant, uma expedição da Brotherhood of Steel segue para o leste da América pós-apocalíptica com o objetivo de expandir a influência da ordem e recuperar tecnologia avançada. Um desastre inesperado deixa os sobreviventes presos no Meio-Oeste, onde eles fundam um novo capítulo e recrutam habitantes das terras devastadas para fortalecer suas fileiras. Como um novo líder de esquadrão, você comanda uma equipe de soldados em missões perigosas contra saqueadores, mutantes, robôs e outras ameaças mortais, enquanto forma alianças com comunidades isoladas. Com o tempo, a luta pela sobrevivência revela um inimigo muito maior: um poderoso exército de máquinas inteligentes conhecido como Calculator. Suas decisões táticas, sua liderança e sua estratégia em combate determinarão o destino da Brotherhood of Steel do Meio-Oeste e o futuro da humanidade.