После уничтожения армии Super Mutant экспедиция Brotherhood of Steel отправляется на восток разрушенной ядерной войной Америки, чтобы расширить влияние ордена и вернуть утраченные передовые технологии. Однако катастрофа оставляет выживших в Среднем Западе, где они создают новое отделение и начинают принимать в свои ряды жителей пустошей. В роли нового командира отряда вы ведёте своих бойцов через опасные задания, сражаясь с рейдерами, мутантами, роботами и другими смертельными врагами, одновременно заключая союзы с изолированными поселениями. Постепенно борьба за выживание приводит к открытию куда более серьёзной угрозы — огромной армии разумных машин, известной как Calculator. Ваши тактические решения, лидерские качества и стратегия на поле боя определят судьбу Brotherhood of Steel Среднего Запада и будущее всего человечества.