Tras la destrucción del ejército de los Super Mutant, una expedición de la Brotherhood of Steel viaja hacia el este de la América devastada por la guerra nuclear para ampliar la influencia de la orden y recuperar tecnología avanzada. Sin embargo, un desastre deja a los supervivientes atrapados en el Medio Oeste, donde fundan un nuevo capítulo y comienzan a reclutar habitantes del yermo para reforzar sus filas. Como nuevo líder de escuadrón, diriges a un grupo de soldados en peligrosas misiones contra saqueadores, mutantes, robots y otras amenazas letales, mientras estableces alianzas con comunidades aisladas. Con el tiempo, la lucha por la supervivencia revela un enemigo mucho más peligroso: un poderoso ejército de máquinas inteligentes conocido como Calculator. Tus decisiones tácticas, tu liderazgo y tu estrategia en el campo de batalla determinarán el destino de la Brotherhood of Steel del Medio Oeste y el futuro de la humanidad.