Super Mutant सेना के विनाश के बाद, Brotherhood of Steel का एक अभियान परमाणु युद्ध से तबाह अमेरिका के पूर्वी हिस्से की ओर बढ़ता है ताकि संगठन का प्रभाव बढ़ाया जा सके और उन्नत तकनीक हासिल की जा सके। लेकिन एक विनाशकारी दुर्घटना बचे हुए सदस्यों को मिडवेस्ट में फँसा देती है, जहाँ वे एक नया अध्याय स्थापित करते हैं और स्थानीय बंजरभूमि के लोगों को अपनी पंक्तियों में शामिल करते हैं। एक नए स्क्वाड लीडर के रूप में, आप सैनिकों की एक टीम का नेतृत्व करते हुए लुटेरों, म्यूटेंटों, रोबोटों और अन्य घातक दुश्मनों का सामना करते हैं, साथ ही अलग-थलग पड़े समुदायों से गठबंधन भी बनाते हैं। धीरे-धीरे यह संघर्ष केवल जीवित रहने तक सीमित नहीं रहता, बल्कि Calculator नामक बुद्धिमान मशीनों की विशाल सेना के विरुद्ध निर्णायक लड़ाई में बदल जाता है। आपकी सामरिक योजनाएँ, नेतृत्व क्षमता और युद्धभूमि पर लिए गए निर्णय तय करेंगे कि मिडवेस्ट की Brotherhood of Steel और पूरी मानवता का भविष्य क्या होगा।