Après la destruction de l'armée des Super Mutant, une expédition de la Brotherhood of Steel se dirige vers l'est de l'Amérique post-apocalyptique afin d'étendre l'influence de l'ordre et de récupérer des technologies avancées. Une catastrophe laisse cependant les survivants bloqués dans le Midwest, où ils fondent un nouveau chapitre et recrutent des habitants des terres désolées pour renforcer leurs rangs. En tant que chef d'escouade nouvellement promu, vous dirigez une équipe de soldats à travers des missions périlleuses contre des pillards, des mutants, des robots et d'autres menaces mortelles, tout en forgeant des alliances avec des communautés isolées. Peu à peu, la lutte pour survivre révèle un danger bien plus grand : une puissante armée de machines intelligentes connue sous le nom de Calculator. Vos décisions tactiques, votre leadership et votre stratégie détermineront le destin de la Brotherhood of Steel du Midwest et les chances de survie de l'humanité.