故事发生在Dead Space 2事件结束三年后。Isaac Clarke再次被卷入Necromorph灾难的噩梦之中，他与Ellie Langford以及一群幸存者一同踏上前往冰封星球Tau Volantis的绝望任务。他们希望在那里揭开Markers的起源，并找到彻底终结这一致命外星威胁的方法。在与可怕怪物、敌对人类势力以及严酷环境抗争的过程中，Isaac不断受到幻象与痛苦回忆的折磨，现实与疯狂之间的界限也变得愈发模糊。这段旅程逐渐揭示了曾经生活在这颗星球上的古老文明所隐藏的秘密，以及Markers真正的危险本质。面对近乎不可能克服的挑战，Isaac不仅要对抗外在的恐怖，还必须直面内心深处的黑暗，而这场战斗可能决定整个人类的命运。