L’histoire se déroule trois ans après les événements de Dead Space 2. Isaac Clarke est de nouveau entraîné dans l’horreur de l’épidémie des Necromorphs lorsqu’il rejoint Ellie Langford et un groupe de survivants pour une mission désespérée vers la planète glacée Tau Volantis. Leur objectif est de découvrir l’origine des Markers et de trouver un moyen de mettre fin définitivement à cette menace extraterrestre. Alors qu’Isaac affronte des créatures terrifiantes, des factions humaines hostiles et les conditions extrêmes de la planète, il est hanté par des visions et des souvenirs douloureux qui brouillent la frontière entre la réalité et la folie. Leur voyage révèle d’anciens secrets sur la civilisation qui habitait autrefois ce monde ainsi que l’ampleur réelle du danger des Markers. Face à des obstacles presque insurmontables, Isaac doit combattre à la fois les horreurs qui l’entourent et ses propres démons intérieurs dans une lutte pouvant décider du destin de l’humanité.