Dead Space 2 की घटनाओं के तीन वर्ष बाद, Isaac Clarke एक बार फिर Necromorphs के भयावह प्रकोप में फँस जाता है जब वह Ellie Langford और कुछ बचे हुए लोगों के साथ जमे हुए ग्रह Tau Volantis की एक निराशाजनक यात्रा पर निकलता है। वहाँ उनका उद्देश्य Markers की उत्पत्ति का पता लगाना और इस घातक एलियन खतरे को हमेशा के लिए समाप्त करने का तरीका खोजना है। इस दौरान Isaac को भयानक जीवों, शत्रुतापूर्ण मानव गुटों और कठोर वातावरण का सामना करना पड़ता है, जबकि दर्दनाक यादें और रहस्यमय दृश्य उसकी मानसिक स्थिति को झकझोरते रहते हैं। यह यात्रा उस प्राचीन सभ्यता के रहस्यों को उजागर करती है जो कभी इस ग्रह पर रहती थी, साथ ही Markers के वास्तविक खतरे को भी सामने लाती है। लगभग असंभव परिस्थितियों में, Isaac को बाहरी आतंक और अपने भीतर के भय दोनों का सामना करना पड़ता है, एक ऐसे संघर्ष में जो मानवता के भविष्य का निर्णय कर सकता है।