物語はDead Space 2の出来事から3年後を舞台としている。Isaac Clarkeは、Ellie Langfordと生存者たちの一団に加わり、凍てついた惑星Tau Volantisへの絶望的な任務に参加することで、再びNecromorphの恐怖に巻き込まれる。彼らはMarkersの起源を解明し、この致命的な異星の脅威を永久に終わらせる方法を見つけようとする。Isaacは恐ろしいクリーチャーや敵対する人類勢力、過酷な環境と戦う一方で、現実と狂気の境界を曖昧にする幻覚や苦しい記憶に悩まされる。旅の中で、かつてこの惑星に存在した古代文明の秘密と、Markersがもたらす真の危険性が明らかになっていく。人類の運命を左右しかねない戦いの中で、Isaacは外なる恐怖だけでなく、自らの内なる闇とも向き合わなければならない。