A história acontece três anos após os eventos de Dead Space 2. Isaac Clarke é novamente arrastado para o pesadelo da infestação dos Necromorphs quando se junta a Ellie Langford e a um grupo de sobreviventes em uma missão desesperada ao planeta congelado Tau Volantis. Lá, eles esperam descobrir a origem dos Markers e encontrar uma forma de acabar de vez com essa ameaça alienígena mortal. Enquanto enfrenta criaturas aterrorizantes, facções humanas hostis e um ambiente extremamente cruel, Isaac é assombrado por visões e lembranças dolorosas que confundem os limites entre realidade e loucura. A jornada revela segredos antigos sobre a civilização que habitou o planeta e a verdadeira dimensão do perigo representado pelos Markers. Diante de desafios quase impossíveis, Isaac precisa enfrentar tanto os horrores ao seu redor quanto seus próprios demônios interiores em uma batalha que pode decidir o destino da humanidade.