La historia transcurre tres años después de los acontecimientos de Dead Space 2. Isaac Clarke vuelve a verse atrapado en la pesadilla de la plaga Necromorph cuando se une a Ellie Langford y a un grupo de supervivientes en una misión desesperada hacia el planeta helado Tau Volantis. Allí esperan descubrir el origen de los Markers y encontrar una forma de acabar para siempre con esta amenaza alienígena mortal. Mientras Isaac lucha contra criaturas aterradoras, facciones humanas hostiles y un entorno extremadamente hostil, es perseguido por visiones y recuerdos dolorosos que difuminan la línea entre la realidad y la locura. El viaje revela antiguos secretos sobre la civilización que habitó el planeta y la verdadera magnitud del peligro representado por los Markers. Frente a desafíos casi imposibles, Isaac debe enfrentarse tanto a los horrores externos como a sus propios demonios internos en una lucha que podría decidir el destino de la humanidad.