تدور أحداث القصة بعد ثلاث سنوات من أحداث Dead Space 2، حيث يجد Isaac Clarke نفسه مجددًا في مواجهة كابوس تفشي الـ Necromorphs عندما ينضم إلى Ellie Langford ومجموعة من الناجين في مهمة يائسة إلى كوكب Tau Volantis المتجمد. هناك، يأملون في كشف أصول الـ Markers وإيجاد طريقة لإنهاء هذا التهديد الفضائي القاتل نهائيًا. وبينما يقاتل Isaac مخلوقات مرعبة وفصائل بشرية معادية ويتحمل قسوة البيئة المتجمدة، تطارده رؤى وذكريات مؤلمة تجعل الحدود بين الواقع والجنون غير واضحة. تكشف الرحلة أسرارًا قديمة عن الحضارة التي عاشت على الكوكب وحقيقة خطر الـ Markers الهائل. وفي مواجهة احتمالات شبه مستحيلة، يجب على Isaac أن يواجه أهواله الداخلية والخارجية في صراع قد يحدد مصير البشرية بأكملها.