События игры разворачиваются спустя три года после Dead Space 2. Isaac Clarke вновь оказывается втянутым в кошмарную борьбу с Necromorphs, присоединившись к Ellie Langford и группе выживших, отправившихся на замёрзшую планету Tau Volantis. Там они надеются раскрыть происхождение Markers и найти способ навсегда остановить смертельную инопланетную угрозу. Сражаясь с ужасающими существами, враждебными человеческими группировками и суровыми условиями окружающей среды, Isaac страдает от видений и болезненных воспоминаний, стирающих грань между реальностью и безумием. Путешествие раскрывает древние тайны цивилизации, некогда населявшей планету, а также истинный масштаб опасности, исходящей от Markers. Перед лицом почти непреодолимых испытаний Isaac должен противостоять не только внешним ужасам, но и собственным внутренним демонам в борьбе, способной определить судьбу всего человечества.