遠い未来を舞台にした『Dead Space』は、エンジニアのIsaac Clarkeが修理船USG Kellionに乗り込み、巨大採掘船USG Ishimuraから発せられた救難信号を調査するところから始まります。到着したIsaacは、乗組員たちが虐殺されるか、Necromorphsと呼ばれる恐ろしい怪物へと変貌していることを発見します。暗く閉ざされた船内で孤立した彼は、生き延びるために戦いながら重要なシステムを修復し、行方不明となった恋人Nicoleを捜します。やがてIsaacは、人々を狂気へ導き、壊滅的な感染拡大を引き起こした謎の異星アーティファクトMarkerの存在を知ります。恐怖に満ちた敵や精神的な幻覚に苦しみながら、彼は現実と幻想の境界を見極めようと奮闘します。その旅は、Necromorphsの脅威とIshimuraに隠された恐るべき秘密に立ち向かう絶望的な戦いへと発展していきます。