Dead Space की कहानी दूर भविष्य में घटित होती है, जहाँ इंजीनियर Isaac Clarke मरम्मत पोत USG Kellion पर सवार होकर विशाल खनन जहाज़ USG Ishimura से आए एक संकट संकेत की जाँच करने जाता है। वहाँ पहुँचने पर Isaac को पता चलता है कि जहाज़ का दल या तो मारा जा चुका है या फिर Necromorphs नामक भयानक जीवों में बदल चुका है। जहाज़ के अंधेरे और संकरे गलियारों में फँसा हुआ, उसे जीवित रहने के लिए लड़ना पड़ता है, महत्वपूर्ण प्रणालियों की मरम्मत करनी पड़ती है और अपनी लापता प्रेमिका Nicole की तलाश करनी पड़ती है। जैसे-जैसे रहस्य गहराता है, Isaac एक रहस्यमय एलियन कलाकृति Marker के प्रभाव का पता लगाता है, जो लोगों को पागल बना देती है और इस घातक प्रकोप को फैलाती है। भयावह दुश्मनों और मानसिक आतंक का सामना करते हुए, वह वास्तविकता और भ्रम के बीच अंतर करने के लिए संघर्ष करता है। उसकी यात्रा अंततः Necromorphs के संक्रमण और Ishimura में छिपे रहस्यों के विरुद्ध एक निराशाजनक संघर्ष बन जाती है।