Dans un futur lointain, Dead Space suit l’ingénieur Isaac Clarke qui voyage à bord du vaisseau de réparation USG Kellion pour enquêter sur un signal de détresse provenant de l’immense vaisseau minier USG Ishimura. À son arrivée, Isaac découvre que l’équipage a été massacré ou transformé en créatures monstrueuses appelées Necromorphs. Piégé dans les couloirs sombres et étroits du vaisseau, il doit lutter pour survivre tout en réparant des systèmes essentiels et en recherchant sa petite amie disparue, Nicole. À mesure que le mystère s’épaissit, Isaac découvre l’influence d’un mystérieux artefact extraterrestre nommé Marker, capable de rendre les humains fous et de provoquer l’épidémie mortelle. Confronté à des ennemis terrifiants et à des horreurs psychologiques, il peine à distinguer la réalité des hallucinations. Son périple devient alors une lutte désespérée contre l’infestation des Necromorphs et les secrets enfouis au cœur de l’Ishimura.