Ambientado em um futuro distante, Dead Space acompanha o engenheiro Isaac Clarke, que viaja a bordo da nave de reparos USG Kellion para investigar um sinal de socorro enviado pela gigantesca nave de mineração USG Ishimura. Ao chegar, Isaac descobre que a tripulação foi massacrada ou transformada em criaturas horríveis conhecidas como Necromorphs. Preso nos corredores escuros e claustrofóbicos da nave, ele precisa lutar pela sobrevivência enquanto restaura sistemas essenciais e procura sua namorada desaparecida, Nicole. Conforme o mistério se aprofunda, Isaac descobre a influência de um misterioso artefato alienígena chamado Marker, responsável por levar as pessoas à loucura e desencadear a infestação mortal. Enfrentando inimigos aterrorizantes e horrores psicológicos, ele luta para distinguir a realidade das alucinações. Sua jornada se transforma em uma batalha desesperada contra a ameaça dos Necromorphs e os segredos ocultos dentro da Ishimura.