Ambientado en un futuro lejano, Dead Space sigue al ingeniero Isaac Clarke mientras viaja a bordo de la nave de reparación USG Kellion para investigar una señal de socorro procedente de la gigantesca nave minera USG Ishimura. Al llegar, Isaac descubre que la tripulación ha sido masacrada o transformada en horribles criaturas conocidas como Necromorphs. Atrapado en los oscuros y claustrofóbicos pasillos de la nave, deberá luchar por sobrevivir mientras repara sistemas vitales y busca a su novia desaparecida, Nicole. A medida que el misterio se profundiza, Isaac descubre la influencia de un misterioso artefacto alienígena llamado Marker, capaz de llevar a las personas a la locura y provocar el mortal brote. Enfrentándose a enemigos aterradores y horrores psicológicos, lucha por distinguir la realidad de las alucinaciones. Su viaje se convierte en una desesperada batalla contra la infestación de los Necromorphs y los secretos ocultos dentro de la Ishimura.