Действие Dead Space разворачивается в далёком будущем, где инженер Isaac Clarke отправляется на ремонтном корабле USG Kellion расследовать сигнал бедствия с огромного горнодобывающего судна USG Ishimura. Прибыв на место, Isaac обнаруживает, что экипаж был уничтожен или превращён в ужасающих существ, известных как Necromorphs. Оказавшись в ловушке среди тёмных и тесных коридоров корабля, он вынужден бороться за выживание, восстанавливая важные системы и разыскивая свою пропавшую возлюбленную Nicole. По мере раскрытия тайны Isaac узнаёт о влиянии загадочного инопланетного артефакта Marker, который сводит людей с ума и стал причиной смертельной эпидемии. Столкнувшись с чудовищными врагами и психологическими кошмарами, он пытается отличить реальность от галлюцинаций. Его путь превращается в отчаянную борьбу против нашествия Necromorphs и мрачных секретов, скрытых на борту Ishimura.