تدور أحداث Dead Space في مستقبل بعيد، حيث يتبع اللاعب المهندس Isaac Clarke أثناء سفره على متن سفينة الإصلاح USG Kellion للتحقيق في إشارة استغاثة صادرة من سفينة التعدين العملاقة USG Ishimura. عند وصوله، يكتشف Isaac أن الطاقم قد قُتل أو تحول إلى مخلوقات مرعبة تُعرف باسم Necromorphs. محاصرًا داخل الممرات المظلمة والضيقة للسفينة، يجب عليه القتال من أجل البقاء أثناء إصلاح الأنظمة الحيوية والبحث عن صديقته المفقودة Nicole. ومع تعمق الغموض، يكشف Isaac تأثير قطعة أثرية فضائية غامضة تُدعى Marker، والتي تدفع البشر إلى الجنون وتتسبب في انتشار الوباء القاتل. وبين أعداء مرعبين وأهوال نفسية، يكافح للتمييز بين الواقع والهلوسة. وتتحول رحلته إلى معركة يائسة ضد تفشي Necromorphs والأسرار المظلمة المخفية داخل Ishimura.