初代 Fallout の出来事から数十年後、小さな部族の村 Arroyo は飢饉と干ばつによって滅亡の危機に瀕しています。村の長老たちは Chosen One に、荒廃した世界を旅して伝説の装置 GECK を探し出し、不毛の大地に再び命をもたらすという使命を託します。旅の途中で Chosen One は繁栄する集落、冷酷な略奪者、強大な勢力と出会い、多くの共同体の運命を左右する難しい道徳的選択に直面します。やがて、人類を自らの理想に従って作り変えようとする高度な組織 Enclave が最大の脅威として姿を現します。仲間を集め、数々の秘密を解き明かし、重大な決断を下しながら進む物語は、ブラックユーモア、政治的陰謀、そして過酷なサバイバルを巧みに描いています。プレイヤーの行動は世界と人々に影響を与え、複数の結末へとつながります。物語は最終的に、希望、責任、そして核戦争後の文明再建への闘いをテーマとしています。