Des décennies après les événements du premier Fallout, le petit village tribal d'Arroyo est menacé de disparition par la famine et la sécheresse. Les anciens du village confient au Chosen One une mission périlleuse à travers les terres dévastées afin de retrouver le légendaire GECK, un appareil capable de redonner vie aux terres stériles. Au cours de son voyage, le Chosen One découvre des colonies prospères, des pillards impitoyables, de puissantes factions et doit faire face à des choix moraux complexes qui influencent le destin de nombreuses communautés. Au fil de la quête, une menace bien plus grande apparaît avec l'Enclave, une organisation technologiquement avancée déterminée à remodeler l'humanité selon sa propre vision. Entre le recrutement d'alliés, la découverte de secrets et des décisions difficiles, l'aventure mêle humour noir, intrigues politiques et survie. Chaque action modifie le monde et ses habitants, menant à plusieurs fins possibles qui rendent chaque aventure unique. L'histoire explore finalement l'espoir, la responsabilité et la reconstruction de la civilisation après la catastrophe nucléaire.