بعد عقود من أحداث Fallout الأولى، تواجه قرية Arroyo القبلية الصغيرة خطر الفناء بسبب المجاعة والجفاف اللذين يهددان بقاءها. يكلّف شيوخ القرية Chosen One بالانطلاق في رحلة محفوفة بالمخاطر عبر الأراضي القاحلة التي دمرتها الحرب النووية لاستعادة جهاز GECK الأسطوري، القادر على إعادة الحياة إلى الأراضي القاحلة. وخلال الرحلة، يلتقي Chosen One بمستوطنات مزدهرة، وقطاع طرق لا يرحمون، وفصائل قوية، ويواجه خيارات أخلاقية معقدة تؤثر في مصير العديد من المجتمعات. ومع تقدم المهمة، يظهر تهديد أكبر يتمثل في منظمة Enclave الغامضة، وهي قوة متقدمة تسعى لإعادة تشكيل البشرية وفق رؤيتها الخاصة. ومع تجنيد الحلفاء، وكشف الأسرار، واتخاذ قرارات مصيرية، تمزج القصة بين الفكاهة السوداء، والمؤامرات السياسية، والبقاء على قيد الحياة. تؤثر كل خطوة في العالم وسكانه، مما يؤدي إلى نهايات متعددة تجعل الرحلة شخصية وفريدة. وفي النهاية، تستكشف القصة الأمل، والمسؤولية، والكفاح من أجل إعادة بناء الحضارة من رماد الدمار النووي.