Décadas después de los acontecimientos del primer Fallout, la pequeña aldea tribal de Arroyo se enfrenta a la extinción debido al hambre y la sequía. Los ancianos del poblado encomiendan al Chosen One una peligrosa misión a través del yermo posnuclear para encontrar el legendario GECK, un dispositivo capaz de devolver la vida a las tierras estériles. Durante su viaje, el Chosen One encuentra asentamientos prósperos, saqueadores despiadados, poderosas facciones y difíciles decisiones morales que influyen en el destino de numerosas comunidades. A medida que avanza la búsqueda, surge una amenaza mucho mayor en la forma de la misteriosa Enclave, una organización altamente avanzada decidida a remodelar a la humanidad según su propia visión. Con aliados que reclutar, secretos por descubrir y decisiones cruciales que tomar, la aventura combina humor negro, intrigas políticas y supervivencia. Cada acción modifica el mundo y a sus habitantes, dando lugar a múltiples finales que hacen que cada partida sea única. En última instancia, la historia explora la esperanza, la responsabilidad y la lucha por reconstruir la civilización tras la devastación nuclear.