Спустя десятилетия после событий первого Fallout небольшая племенная деревня Arroyo оказывается на грани гибели из-за голода и засухи. Старейшины отправляют Chosen One в опасное путешествие по пустошам, чтобы найти легендарный GECK — устройство, способное вернуть жизнь бесплодным землям. Во время странствий Chosen One встречает процветающие поселения, беспощадных рейдеров, могущественные группировки и сталкивается с непростыми моральными выборами, влияющими на судьбы множества людей. Постепенно становится ясно, что главную угрозу представляет загадочная Enclave — высокотехнологичная организация, стремящаяся изменить человечество по собственному замыслу. Вербуя союзников, раскрывая тайны и принимая судьбоносные решения, герой проходит историю, сочетающую чёрный юмор, политические интриги и борьбу за выживание. Каждое действие меняет мир и его обитателей, открывая путь к нескольким возможным концовкам. В конечном итоге сюжет рассказывает о надежде, ответственности и попытках возродить цивилизацию после ядерной катастрофы.