Décadas após os acontecimentos do primeiro Fallout, a pequena aldeia tribal de Arroyo enfrenta a extinção devido à fome e à seca. Os anciãos da vila enviam o Chosen One em uma perigosa jornada pelo deserto pós-apocalíptico para encontrar o lendário GECK, um dispositivo capaz de restaurar a vida às terras devastadas. Durante a viagem, o Chosen One encontra comunidades prósperas, saqueadores impiedosos, facções poderosas e enfrenta escolhas morais difíceis que influenciam o destino de inúmeras pessoas. Conforme a missão avança, surge uma ameaça ainda maior na forma da misteriosa Enclave, uma organização altamente avançada determinada a remodelar a humanidade de acordo com sua própria visão. Recrutando aliados, descobrindo segredos e tomando decisões importantes, a aventura combina humor sombrio, intrigas políticas e sobrevivência. Cada ação altera o mundo e seus habitantes, levando a múltiplos desfechos que tornam cada jornada única. No fim, a história aborda esperança, responsabilidade e a luta para reconstruir a civilização após a devastação nuclear.