पहले Fallout की घटनाओं के कई दशक बाद, छोटे से आदिवासी गाँव Arroyo पर अकाल और सूखे के कारण विनाश का खतरा मंडरा रहा है। गाँव के बुज़ुर्ग Chosen One को परमाणु युद्ध से उजड़ी बंजर दुनिया में भेजते हैं ताकि वह पौराणिक GECK को खोज सके, जो उजड़ी हुई भूमि में फिर से जीवन ला सकता है। अपनी यात्रा के दौरान Chosen One समृद्ध बस्तियों, निर्दयी लुटेरों, शक्तिशाली गुटों और कठिन नैतिक निर्णयों का सामना करता है, जिनका प्रभाव अनेक समुदायों के भविष्य पर पड़ता है। जैसे-जैसे खोज आगे बढ़ती है, रहस्यमय Enclave का असली खतरा सामने आता है, जो मानवता को अपनी सोच के अनुसार नया रूप देना चाहता है। नए साथियों की भर्ती, छिपे हुए रहस्यों की खोज और कठिन फैसलों के बीच यह कहानी डार्क ह्यूमर, राजनीतिक षड्यंत्र और जीवित रहने के संघर्ष का शानदार मिश्रण प्रस्तुत करती है। खिलाड़ी का हर निर्णय दुनिया और उसके लोगों को बदल देता है, जिससे कई अलग-अलग अंत संभव होते हैं। अंततः यह कहानी आशा, जिम्मेदारी और परमाणु विनाश के बाद सभ्यता के पुनर्निर्माण के संघर्ष को दर्शाती है।