Quake II Enhanced повторяет основную историю оригинальной Quake II, где игрок берет на себя роль Marine, участвующего в Operation Alien Overlord, чтобы остановить Strogg — беспощадную кибернетическую империю, вторгшуюся на Землю. После того как силы вторжения оказываются почти полностью уничтожены, Marine остается один на родной планете Strogg и вынужден пробиваться через военные базы, промышленные комплексы и инопланетные города. Постепенно его задача превращается из борьбы за выживание в решающую миссию по уничтожению военной машины Strogg, включая диверсии против их обороны, ликвидацию ключевых командиров и разрушение их системы управления. Финалом становится решающее сражение с Makron, верховным правителем Strogg. Quake II Enhanced бережно сохраняет эту классическую кампанию, дополняя ее улучшенной графикой, современными возможностями и всеми официальными дополнениями.