Quake II Enhanced segue a mesma história principal do Quake II original, colocando o jogador no papel de um Marine enviado na Operation Alien Overlord para deter os Strogg, um implacável império cibernético que invadiu a Terra. Depois que a força de invasão é quase completamente destruída, o Marine fica preso no planeta dos Strogg e precisa lutar sozinho por complexos militares, instalações industriais e cidades alienígenas. Com o avanço da missão, o objetivo deixa de ser apenas sobreviver e passa a ser destruir a máquina de guerra dos Strogg, sabotando suas defesas, eliminando seus principais comandantes e interrompendo sua rede de comando. A jornada culmina em um confronto decisivo contra Makron, o governante supremo dos Strogg. Quake II Enhanced preserva fielmente essa campanha clássica enquanto adiciona melhorias visuais, recursos modernos e todas as expansões oficiais.