Quake II Enhanced reprend l'histoire principale du Quake II original, où le joueur incarne un Marine participant à l'Operation Alien Overlord afin d'arrêter les Strogg, un impitoyable empire cybernétique ayant envahi la Terre. Après que les forces d'invasion ont été presque entièrement anéanties, le Marine se retrouve isolé sur le monde des Strogg et doit combattre seul à travers des complexes militaires, des installations industrielles et des cités extraterrestres. Au fil de sa progression, sa mission évolue d'une simple lutte pour survivre vers un effort décisif visant à détruire la machine de guerre des Strogg, en sabotant leurs défenses, en éliminant leurs commandants et en perturbant leur réseau de commandement. Cette aventure mène finalement à un affrontement final contre Makron, le dirigeant suprême des Strogg. Quake II Enhanced préserve fidèlement cette campagne classique tout en y ajoutant des améliorations visuelles, des fonctionnalités modernes et l'ensemble des extensions officielles.