Quake II Enhanced sigue la misma historia principal del Quake II original, poniendo al jugador en el papel de un Marine enviado en la Operation Alien Overlord para detener a los Strogg, un despiadado imperio cibernético que ha invadido la Tierra. Después de que la fuerza de invasión queda casi destruida, el Marine termina aislado en el planeta de los Strogg, donde debe abrirse paso en solitario a través de complejos militares, instalaciones industriales y ciudades alienígenas. A medida que avanza, la misión deja de ser una simple lucha por sobrevivir y se convierte en un esfuerzo decisivo para destruir la maquinaria de guerra de los Strogg, saboteando sus defensas, eliminando a sus comandantes y desestabilizando su red de mando. Finalmente, el camino conduce al enfrentamiento definitivo contra Makron, el gobernante supremo de los Strogg. Quake II Enhanced conserva fielmente esta campaña clásica mientras incorpora mejoras visuales, funciones modernas y todas las expansiones oficiales.