Resident Evil 0: HD Remaster переносит игроков к истокам знаменитого инцидента в особняке, рассказывая историю молодой сотрудницы S.T.A.R.S. Rebecca Chambers и беглого заключённого Billy Coen, которые пытаются выжить во время смертельной вспышки в отдалённых горах Арклей. Оказавшись сначала в загадочном поезде, а затем в зловещем исследовательском комплексе, они раскрывают мрачные тайны опасных экспериментов Umbrella Corporation. Сталкиваясь с жуткими существами, смертельно опасными головоломками и нарастающими угрозами, Rebecca и Billy вынуждены научиться доверять друг другу, чтобы остаться в живых. Сочетая напряжение, атмосферу survival horror и увлекательное повествование, игра раскрывает ключевые события, положившие начало всей серии Resident Evil.