Resident Evil 0: HD Remaster lleva a los jugadores a los orígenes del famoso Incidente de la Mansión, siguiendo a la novata de S.T.A.R.S. Rebecca Chambers y al fugitivo Billy Coen mientras luchan por sobrevivir a un mortal brote en las remotas Montañas Arklay. Atrapados a bordo de un misterioso tren y posteriormente arrastrados a una inquietante instalación de investigación, ambos descubren los oscuros secretos detrás de los peligrosos experimentos de Umbrella Corporation. Mientras se enfrentan a criaturas aterradoras, complejos acertijos y amenazas cada vez mayores, Rebecca y Billy deberán aprender a confiar el uno en el otro para sobrevivir. Combinando suspense, horror de supervivencia y una narrativa envolvente, el juego revela acontecimientos fundamentales que dieron origen a toda la saga Resident Evil.