Resident Evil 0: HD Remaster leva os jogadores de volta às origens do famoso Incidente da Mansão, acompanhando a recruta novata da S.T.A.R.S., Rebecca Chambers, e o fugitivo Billy Coen enquanto lutam para sobreviver a um surto mortal nas remotas Montanhas Arklay. Presos a bordo de um misterioso trem e posteriormente atraídos para uma sinistra instalação de pesquisas, os dois descobrem os segredos obscuros por trás dos perigosos experimentos da Umbrella Corporation. Enfrentando criaturas grotescas, enigmas desafiadores e ameaças cada vez maiores, Rebecca e Billy precisam aprender a confiar um no outro para permanecer vivos. Combinando suspense, horror de sobrevivência e uma narrativa envolvente, o jogo revela acontecimentos fundamentais que deram origem a toda a saga Resident Evil.