تأخذ لعبة Resident Evil 0: HD Remaster اللاعبين إلى بدايات حادثة القصر الشهيرة، حيث تتابع قصة ضابطة S.T.A.R.S. المبتدئة Rebecca Chambers والسجين الهارب Billy Coen وهما يكافحان من أجل البقاء وسط تفشٍ مميت في جبال Arklay النائية. بعد أن يجد الثنائي نفسيهما عالقين داخل قطار غامض ثم منجذبين إلى منشأة أبحاث مرعبة، يكتشفان الأسرار المظلمة وراء تجارب شركة Umbrella Corporation الخطيرة. وبينما يواجهان مخلوقات مشوهة وألغازًا قاتلة وأخطارًا متزايدة في كل خطوة، يتعين على Rebecca وBilly تعلم الثقة ببعضهما البعض من أجل النجاة. تمزج اللعبة بين الرعب والبقاء والتشويق والسرد الغني، كاشفةً أحداثًا محورية مهدت الطريق لسلسلة Resident Evil بأكملها.