Fallout 3の物語は2277年を舞台に、ワシントンD.C.の廃墟地下にあるVault 101で育った若き生存者Lone Wandererの旅を描きます。父親が謎の失踪を遂げたことで、Lone Wandererは初めて外の世界へ足を踏み出し、Capital Wastelandでその行方を追います。旅の途中では、必死に生き延びる集落、冷酷なレイダー、突然変異したクリーチャー、そして地域の未来を巡って争う強大な勢力と出会います。やがて父親の使命の真実が明らかになるにつれ、Project Purityを巡る重要な戦いの中心人物となっていきます。プレイヤーの選択は出会う人々やCapital Wastelandの未来に大きな影響を与え、探索、道徳的な決断、そして核戦争後の文明再建への希望に満ちた忘れられない冒険が繰り広げられます。