События Fallout 3 разворачиваются в 2277 году и рассказывают историю Lone Wanderer, молодого выжившего, выросшего в безопасности Vault 101 под руинами Вашингтона. Когда его отец загадочно исчезает, Lone Wanderer впервые покидает убежище и отправляется в Capital Wasteland в поисках ответов. На своем пути он встречает поселения, борющиеся за выживание, беспощадных рейдеров, мутировавших существ и могущественные группировки, сражающиеся за будущее региона. Постепенно раскрывается истинная цель миссии его отца, и герой оказывается в центре конфликта вокруг Project Purity — амбициозного проекта по обеспечению пустошей чистой водой. Каждое принятое решение влияет на судьбы встреченных людей и будущее Capital Wasteland, превращая путешествие в незабываемое приключение, наполненное исследованиями, моральным выбором и надеждой на возрождение цивилизации после ядерной войны.