Fallout 3 की कहानी वर्ष 2277 में घटित होती है और Lone Wanderer की यात्रा का अनुसरण करती है, जो एक युवा जीवित बचे व्यक्ति है और जिसने Vault 101 की सुरक्षित दीवारों के भीतर अपना जीवन बिताया है। जब उसके पिता रहस्यमय ढंग से गायब हो जाते हैं, तो Lone Wanderer पहली बार बाहर निकलकर Capital Wasteland में उनकी तलाश शुरू करता है। अपनी यात्रा के दौरान वह संघर्षरत बस्तियों, निर्दयी लुटेरों, उत्परिवर्तित जीवों और क्षेत्र के भविष्य के लिए लड़ने वाले शक्तिशाली गुटों से मिलता है। जैसे-जैसे उसके पिता के मिशन का सच सामने आता है, वह Project Purity को लेकर चल रहे संघर्ष का महत्वपूर्ण हिस्सा बन जाता है, जिसका उद्देश्य बंजर भूमि को स्वच्छ पानी उपलब्ध कराना है। उसके हर निर्णय का प्रभाव लोगों और Capital Wasteland के भविष्य पर पड़ता है, जिससे यह रोमांचक कहानी खोज, नैतिक विकल्पों और परमाणु युद्ध के बाद सभ्यता को फिर से बसाने की आशा से भर जाती है।