تدور أحداث Fallout 3 في عام 2277، حيث يتابع اللاعب رحلة Lone Wanderer، وهو ناجٍ شاب نشأ داخل أمان Vault 101 تحت أنقاض واشنطن العاصمة. عندما يختفي والده في ظروف غامضة، يغادر Lone Wanderer الملجأ للمرة الأولى وينطلق عبر Capital Wasteland بحثًا عن الحقيقة. وخلال رحلته يلتقي بمستوطنات تكافح للبقاء، وقطاع طرق قساة، ومخلوقات متحولة، وفصائل قوية تتنافس على رسم مستقبل المنطقة. ومع انكشاف حقيقة مهمة والده، يجد نفسه في قلب صراع حول Project Purity، وهو مشروع طموح يهدف إلى توفير المياه النظيفة للأراضي القاحلة. تؤثر كل قراراته في مصير الأشخاص الذين يقابلهم ومستقبل Capital Wasteland، لتقدم اللعبة مغامرة لا تُنسى مليئة بالاستكشاف والخيارات الأخلاقية والأمل في إعادة بناء الحضارة بعد الحرب النووية.