La historia de Fallout 3 transcurre en el año 2277 y sigue el viaje de Lone Wanderer, un joven superviviente criado en la seguridad de Vault 101, bajo las ruinas de Washington D. C. Cuando su padre desaparece misteriosamente, Lone Wanderer abandona el refugio por primera vez y se adentra en el Capital Wasteland en busca de respuestas. Durante su aventura encuentra asentamientos que luchan por sobrevivir, saqueadores despiadados, criaturas mutantes y poderosas facciones que compiten por el futuro de la región. A medida que descubre la verdad sobre la misión de su padre, se convierte en una figura clave del conflicto por Project Purity, un ambicioso proyecto destinado a llevar agua limpia al yermo. Cada decisión afecta a las personas que conoce y al destino del Capital Wasteland, ofreciendo una aventura inolvidable llena de exploración, decisiones morales y esperanza para reconstruir la civilización tras la guerra nuclear.