L'histoire de Fallout 3 se déroule en 2277 et suit le parcours du Lone Wanderer, un jeune survivant élevé en sécurité dans Vault 101, sous les ruines de Washington, D.C. Lorsque son père disparaît mystérieusement, Lone Wanderer quitte l'abri pour la première fois et s'aventure dans le Capital Wasteland à la recherche de réponses. Au fil de son voyage, il rencontre des colonies en difficulté, des pillards impitoyables, des créatures mutantes et de puissantes factions qui luttent pour contrôler l'avenir de la région. En découvrant la véritable mission de son père, il se retrouve au cœur d'un conflit autour de Project Purity, un ambitieux projet visant à fournir de l'eau potable aux terres dévastées. Chacune de ses décisions influence le destin des habitants et celui du Capital Wasteland, offrant une aventure mémorable mêlant exploration, choix moraux et espoir de reconstruire la civilisation après la guerre nucléaire.