A história de Fallout 3 se passa no ano de 2277 e acompanha a jornada do Lone Wanderer, um jovem sobrevivente criado em segurança dentro do Vault 101, sob as ruínas de Washington, D.C. Quando seu pai desaparece misteriosamente, Lone Wanderer deixa o abrigo pela primeira vez e parte pelo Capital Wasteland em busca de respostas. Durante a jornada, encontra assentamentos em dificuldade, saqueadores implacáveis, criaturas mutantes e facções poderosas que disputam o futuro da região. À medida que a verdadeira missão de seu pai é revelada, ele se torna peça-chave no conflito envolvendo o Project Purity, um ambicioso plano para levar água limpa às terras devastadas. Cada decisão influencia as pessoas ao seu redor e o destino do Capital Wasteland, proporcionando uma aventura inesquecível repleta de exploração, escolhas morais e esperança de reconstruir a civilização após a guerra nuclear.