過酷で容赦のないMojave Wastelandを舞台にしたFallout: New Vegasは、謎の荷物を運んでいる最中に待ち伏せされ、銃撃を受けて瀕死のまま放置された配達人Courierの物語です。奇跡的に生き延びたCourierは、襲撃の真相を突き止める旅に出て、華やかでありながら危険に満ちたNew Vegasへとたどり着きます。その道中で、New California Republic、Caesar's Legion、Mr. House、そして自由を求める独立勢力による激しい支配権争いに巻き込まれていきます。築く同盟や裏切り、そして下すすべての決断が地域の未来を左右し、多くの人々の運命がその選択に委ねられます。古い理想と新たな文明への希望がぶつかり合う中、最終的にはCourierの選択がMojaveを支配する者と、旧世界の灰の中から生まれる未来を決定します。