Dans le désert impitoyable du Mojave Wasteland, Fallout: New Vegas raconte l'histoire du Courier, un simple livreur laissé pour mort après avoir été pris dans une embuscade et abattu alors qu'il transportait un mystérieux colis. Contre toute attente, Courier survit et entreprend de découvrir la vérité derrière cette attaque, un voyage qui le mène jusqu'à la ville aussi éclatante que dangereuse de New Vegas. En chemin, il se retrouve au cœur d'une lutte acharnée opposant la New California Republic, Caesar's Legion, Mr. House et des forces indépendantes en quête de liberté. Chaque alliance, trahison et décision influence le destin de la région, où d'innombrables vies sont en jeu. Alors que les idéaux du passé s'affrontent aux promesses d'un nouvel avenir, les choix de Courier détermineront qui gouvernera le Mojave et quel futur émergera des ruines de l'ancien monde.