Действие Fallout: New Vegas разворачивается в суровой и беспощадной пустоши Mojave Wasteland, где история следует за Courier — простым курьером, которого подстерегают в засаде, расстреливают и оставляют умирать во время доставки загадочной посылки. Чудом выжив, Courier отправляется раскрыть правду о нападении, и это приводит его в яркий, но крайне опасный город New Vegas. По пути он оказывается втянутым в ожесточенную борьбу за власть между New California Republic, Caesar's Legion, Mr. House и независимыми силами, стремящимися к свободе. Каждый союз, каждое предательство и каждое решение влияют на судьбу региона, где на кону стоят жизни бесчисленного множества людей. Пока старые идеалы сталкиваются с надеждой на новую цивилизацию, именно выбор Courier определяет, кто будет править Mojave и каким станет будущее, возникшее из пепла старого мира.