Ambientado en el implacable Mojave Wasteland, Fallout: New Vegas sigue la historia de Courier, un sencillo repartidor que es emboscado, recibe un disparo y es dado por muerto mientras transporta un misterioso paquete. Tras sobrevivir contra todo pronóstico, Courier emprende un viaje para descubrir la verdad detrás del ataque, lo que lo conduce hasta la brillante pero peligrosa ciudad de New Vegas. En el camino, queda atrapado en una feroz lucha por el control entre la New California Republic, Caesar's Legion, Mr. House y diversas fuerzas independientes que buscan la libertad. Cada alianza, traición y decisión influye en el destino de la región, mientras incontables vidas están en juego. A medida que los antiguos ideales chocan con la promesa de una nueva civilización, las elecciones de Courier determinarán quién gobernará el Mojave y qué futuro surgirá de las cenizas del viejo mundo.