Ambientado no implacável Mojave Wasteland, Fallout: New Vegas acompanha a história de Courier, um simples entregador que é emboscado, baleado e deixado para morrer enquanto transportava um pacote misterioso. Sobrevivendo contra todas as probabilidades, Courier inicia uma jornada para descobrir a verdade por trás do ataque, chegando à brilhante e perigosa cidade de New Vegas. Pelo caminho, acaba envolvido em uma intensa disputa pelo controle da região entre a New California Republic, Caesar's Legion, Mr. House e forças independentes que buscam liberdade. Cada aliança, traição e decisão influencia diretamente o futuro do deserto, enquanto inúmeras vidas estão em jogo. Com antigos ideais entrando em conflito com a promessa de uma nova civilização, as escolhas de Courier determinarão quem governará o Mojave e qual futuro surgirá das cinzas do velho mundo.