कठोर और निर्दयी Mojave Wasteland में आधारित Fallout: New Vegas की कहानी Courier नामक एक साधारण डिलीवरी कर्मी का अनुसरण करती है, जिसे एक रहस्यमय पैकेज पहुँचाते समय घात लगाकर गोली मार दी जाती है और मरने के लिए छोड़ दिया जाता है। सभी बाधाओं को पार करते हुए Courier जीवित बच जाता है और हमले के पीछे की सच्चाई जानने के लिए एक लंबी यात्रा पर निकल पड़ता है, जो उसे चमकदार लेकिन खतरनाक New Vegas तक ले जाती है। रास्ते में वह New California Republic, Caesar's Legion, Mr. House और स्वतंत्रता चाहने वाले स्वतंत्र गुटों के बीच सत्ता संघर्ष में उलझ जाता है। उसकी हर साझेदारी, विश्वासघात और निर्णय पूरे क्षेत्र के भविष्य को प्रभावित करते हैं, जबकि अनगिनत लोगों का भाग्य दांव पर लगा होता है। पुराने आदर्शों और नई सभ्यता के वादों के टकराव के बीच, अंततः Courier के फैसले तय करते हैं कि Mojave पर कौन शासन करेगा और पुराने संसार की राख से कैसा भविष्य जन्म लेगा।