تدور أحداث Fallout: New Vegas في صحراء موهافي القاسية التي لا ترحم، حيث يتابع اللاعب قصة Courier، وهو عامل توصيل بسيط يُترك ليموت بعد تعرضه لكمين وإطلاق النار عليه أثناء نقله طردًا غامضًا. وبعد نجاته بأعجوبة، ينطلق Courier في رحلة لكشف الحقيقة وراء الهجوم، مما يقوده إلى مدينة New Vegas المتألقة والخطيرة في آنٍ واحد. وعلى طول الطريق، يجد نفسه وسط صراع شرس للسيطرة بين New California Republic وCaesar's Legion وMr. House والقوى المستقلة الساعية إلى الحرية. ويؤثر كل تحالف أو خيانة أو قرار يتخذه في مستقبل المنطقة، بينما تكون حياة عدد لا يحصى من الناس على المحك. ومع تصادم الأفكار القديمة مع وعود حضارة جديدة، تحدد خيارات Courier في النهاية من سيحكم Mojave وما هو المستقبل الذي سيولد من أنقاض العالم القديم.